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TrustWallet钱包安卓下载 杭州艾沐蒽生物科技有限公司
本期分享由艾沐蒽-浙江大学钱塘智慧城社会实践基地的浙江大学医学院2023级毛心齐博士供稿。
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子宫内膜癌是子宫内膜层发生的常见恶性上皮性肿瘤。作为妇科三大肿瘤之一，子宫内膜癌发病率在全球范围内逐年上升，严重威胁女性的身心健康。早期诊断对于提高患者的生存率至关重要，但由于早期症状不明显，加之现有诊断手段存在局限性，使得早期发现变得困难。T细胞受体（TCR）的克隆异质性在肿瘤诊断中的潜力。TCR的异质性可以反映肿瘤的免疫特征，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的视角。该项目旨在通过分析血液中的TCR序列，建立一个非侵入性的子宫内膜癌预测模型。这不仅有助于早期诊断，还能为精准筛查提供支持，对于改善患者的预后和生活质量具有重要意义。
立项依据与研究内容
子宫内膜癌（Endometrial Cancer，EC）是起源于子宫内膜的妇科肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。在过去的30年里，子宫内膜癌的发病率在全球范围内增加了130%，与子宫内膜癌相关的死亡率每年平均增加2.5%。在早期被发现的EC患者有很好的5年生存率，因为单独手术或联合局部治疗通常是治愈的。但是令人担忧的是，目前对于晚期或复发性EC患者的治疗策略通常仍然不令人满意。因此子宫内膜癌的早期诊断、精准筛查显得尤为重要。
由于早期子宫内膜癌可能没有明显的症状，因此难以在早期阶段被检测出来。目前对于子宫内膜癌的诊断临床上依赖于CA125、生化检查、内膜活检、病理会诊及影像学检查。然而，目前的早期诊断手段存在一些问题。CA125会受到炎症、月经周期等多因素的影响。虽然超声、MRI等影像学检查可以辅助诊断，但它们可能无法准确区分子宫内膜癌和良性病变。病理组织学检查是确诊的关键，但病理诊断可能受到取材、染色和解读的主观性影响。确诊子宫内膜癌的金标准通常是通过腹腔镜手术或宫腔镜检查，这些方法具有一定的侵入性。因此目前缺乏敏感性和特异性都很高的生物标志物，用于准确、无创的诊断和区分不同亚型的子宫内膜癌。
细胞免疫在抵御肿瘤癌变过程中发挥着关键的作用。研究发现，肿瘤组织与正常组织相比，免疫组库会发生变化，包括受体克隆性、VJ 基因的使用情况和 CDR3 区序列的改变等。T细胞受体（TCR） 是一种重要的免疫分子，其异质性可以作为鉴定肿瘤和预测疾病的一种指标。TCR 克隆异质性是指不同 T 细胞克隆中 TCR 基因的变异情况，这种异质性在肝癌中被广泛应用。研究表明，肝癌患者的 TCR 克隆异质性与正常人的差异明显，可以用于区分肝癌肿瘤样本和正常样本。此外，TCR 克隆异质性还可以预测疾病，因为它与肿瘤的突变异质性和免疫特征有关。TCR 克隆异质性不仅可以用于诊断，还可以成为评估患者免疫功能状态、监测状态变化和判断疾病预后情况的一个指标。
免疫疗法虽然还不是妇科癌症的主流治疗方法，但近几年来也正在发展，Dostarlimab最近被批准用于治疗子宫内膜癌。Taehoon等人的研究发现，TrustWallet钱包安卓下载肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的CDR3序列及其在内膜癌患者多个转移组织中共享， Trust钱包下载可能有助于寻找基于TCR的新型治疗方法。以上研究结果提示了TCR组库在子宫内膜癌中的应用前景。最近，Daria等人的研究发现早期癌症可诱导血液TCR库发生可观察到的变化，提示了通过分析血液中的TCR序列来非侵入性地识别子宫内膜癌患者的可能性。
本项目的研究结果将全面阐述从血液中非侵入性地预测与子宫内膜癌相关的T细胞受体（TCRs），从而建立子宫内膜癌的预测模型，有助于实现子宫内膜癌的早期诊断和精准筛查。相关研究和发现将为妇科肿瘤疾病的诊断和治疗提供新的策略和方法，有望开辟新的研究领域，为患者带来更有效的治疗方案。同时，这也体现了跨学科研究在医学领域中的重要性，通过结合免疫学、分子生物学和生物信息学等领域的知识，可以更深入地理解疾病机制，开发出更精准的诊断和治疗方法。
项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题
1.研究内容
（1）获得子宫内膜癌患者TCR组库
获取子宫内膜癌患者以及正常妇女的血液样本，从收集的血液样本中分离出外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells， PBMCs），使用适当的试剂盒和实验室技术从PBMCs中提取基因组DNA（gDNA）或mRNA。通过艾沐蒽生物开发的TCR/BCR ImmuHub®测序平台，利用高通量测序技术，如免疫组库测序（Immune Repertoire Sequencing， IRS），对TCR的CDR3区域进行测序。对测序得到的原始数据进行质量控制，去除低质量的读取，例如去除那些序列长度不在特定范围内、含有非标准字符、不以半胱氨酸开始或不以苯丙氨酸结束的序列。使用生物信息学工具，如TRUST算法，对测序数据进行去新组装，提取完整的TCR互补决定区3（CDR3）序列。
（2）子宫内膜癌患者TCR组库的特征分析和特征提取
分析CDR3序列的克隆频率和分布，识别出在癌症患者中可能扩增的特定TCR克隆。区分公共TCR（在健康个体中也存在的TCR）和可能与肿瘤特异性抗原反应的私有TCR。使用工具如iSMART进行序列聚类，以预测可能针对特定抗原的TCR群体。
对于特征提取，利用已有的氨基酸（AA）生化指数数据库，这些指数反映了氨基酸的多种生化特性，对CDR3序列进行特征化。随后，将多维的生化指数数据通过主成分分析（PCA）转换为低维数据表示，以便于深度学习模型处理。将CDR3序列的PCA编码结果转换成二维图像，为深度学习模型提供输入。
（3）深度学习模型构建
使用卷积神经网络（CNNs）等深度学习模型，训练模型以识别与子宫内膜癌相关的TCR特征。
（4）模型训练与验证
评估模型中各个特征对癌症预测的贡献度，识别出最有区分力的特征。使用训练数据集对模型进行训练，通过前向传播计算预测值，通过反向传播更新模型权重。根据模型在训练集上的表现调整超参数，以优化性能。应用如dropout、L1/L2正则化等技术减少过拟合。
基于模型预测结果，计算每个样本的癌症分数，作为癌症相关TCRs含量的指标。根据癌症分数的分布和预测准确性，解释其在子宫内膜癌诊断中的潜在应用。
2.项目目标
研究如何利用深度学习方法用于子宫内膜癌的非侵入性癌症检测。这种方法旨在通过分析外周血液中的T细胞受体（TCR）组库来预测与子宫内膜癌相关的TCRs，从而实现早期子宫内膜癌的诊断和精准筛查。
3.拟解决的关键科学问题
3.1深度学习模型的开发：需要开发一种有效的深度学习模型，能够从复杂的生物数据中学习和识别子宫内膜癌相关的模式。
3.2 数据集的构建和特征选择：为了训练深度学习模型，需要从子宫内膜癌RNA测序样本中提取CDR3序列，并确定哪些生化和生物物理特征是预测癌症相关TCRs的关键。
3.3模型的泛化能力和准确性：研究需要验证模型是否能够准确预测不同阶段子宫内膜癌的TCRs，并且具有良好的泛化能力，能够在独立于训练数据的新样本上表现良好。
3.4 非侵入性检测的可行性：研究需要证明通过分析外周血TCR组库进行子宫内膜癌检测的方法是可行的，并且具有临床应用的潜力。
拟采取的研究方案
1. 开发深度学习模型
利用深度卷积神经网络（CNN）等深度学习模型来识别与子宫内膜癌相关的T细胞受体（TCRs）。
2. 临床样本的收集
收集200例患者的血液样本，包括100例子宫内膜癌患者（诊断性刮宫或宫腔镜病理明确诊断为子宫内膜癌，经评估后未行手术治疗，未接受过辅助放疗或化疗）的术前外周血液样本，以及100例健康对照组的血液样本。本研究将患者按照7：3的比例划分为建模组和验证组。
3. 生成训练数据集
通过艾沐蒽生物开发的TCR/BCR ImmuHub®测序平台，从子宫内膜癌患者和健康供体的血液RNA测序样本中提取CDR3序列，通过选择高丰度的克隆型并进行抗原特异性聚类来构建对照数据集。
4. 特征提取与编码
利用氨基酸指数（AA indices）对CDR3序列进行特征化。通过主成分分析（PCA）将特征编码成二维图像，用于训练深度学习模型。
5. 模型训练
使用三重交叉验证方法训练模型。调整模型参数，如卷积层的滤波器数量和大小、学习率等，以优化模型性能。
6. 模型验证
使用独立队列的样本，包括子宫内膜癌患者和健康个体的血液TCR测序数据，来验证模型的泛化能力和准确性。
7. 癌症分数的计算
对新的血液TCR测序样本应用训练好的模型，计算每个样本的癌症分数，这是基于模型预测结果的一个综合指标。
8. 性能评估
使用接收者操作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）来评估模型的预测准确性。
9. 独立验证
使用来自不同平台或使用不同方法测序的样本，如基于mRNA的TCR测序数据，进行独立验证。
10. 评估癌症分数的诊断潜力
通过与现有子宫内膜癌检测方法的性能比较，评估癌症分数作为早期癌症检测工具的潜力。
预期的研究成果
1. 尝试开发一种深度学习方法，用于从血液中预测与子宫内膜癌相关的T细胞受体（TCRs）。
2. 通过这一研究方案，本研究旨在研究使用外周血TCR组库进行非侵入性癌症检测的可行性，并为癌症的早期诊断提供一种新的生物标志物。
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